自20世紀(jì)70年代中期以來(lái)，全球肥胖患病率增加了兩倍。肥胖大大增加了患2型糖尿病、脂肪肝、心血管疾病、癌癥甚至嚴(yán)重的新冠肺炎等疾病的風(fēng)險(xiǎn)。飲食限制（DR）被廣泛用于減少肥胖或非肥胖個(gè)體的脂肪量和機(jī)體體重，其中短期飲食限制（SDR）甚至簡(jiǎn)單的不吃飯?jiān)谌藗冞M(jìn)行體重管理時(shí)頗受歡迎。然而節(jié)食后的體重反彈仍然是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)，其背后潛在的機(jī)制仍然不是很清楚。

2022年12月，中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所翟琦巍團(tuán)隊(duì)在Nature Metabolism?(IF 19.865)上發(fā)表了題為“High-protein diet prevents fat mass increase after dieting by counteracting?Lactobacillus-enhanced lipid absorption”的文章。該研究設(shè)計(jì)了10種節(jié)食方式，結(jié)合多組學(xué)技術(shù)探討了節(jié)食后再進(jìn)食對(duì)體脂量的影響以及節(jié)食后進(jìn)行高蛋白（HP）飲食的預(yù)防效果。結(jié)果表明通過(guò)高蛋白飲食或抗生素處理靶向作用腸道乳酸桿菌來(lái)抑制腸道中的脂質(zhì)吸收可能是預(yù)防節(jié)食后肥胖的有效策略。中科新生命參與了該研究中非靶代謝組、靶向膽汁酸和16S微生物多樣性的相關(guān)檢測(cè)工作。

?研究材料

小鼠

?技術(shù)路線步驟1：節(jié)食后再進(jìn)食會(huì)導(dǎo)致脂肪量快速增加；

步驟2：增強(qiáng)的腸道脂質(zhì)吸收促進(jìn)SDR后脂肪量的增加；

步驟3：HP飲食可以阻止節(jié)食后脂肪量的增加；

步驟4：SDR后高蛋白飲食會(huì)減弱腸道脂質(zhì)吸收；

步驟5：腸道菌群調(diào)控SDR后的腸道脂質(zhì)吸收；

步驟6：乳酸桿菌增加腸道脂質(zhì)吸收和脂肪量；

步驟7：乳酸桿菌產(chǎn)生的代謝物增加腸道脂質(zhì)吸收和脂肪量。

研究結(jié)果

1. 節(jié)食后再進(jìn)食會(huì)導(dǎo)致脂肪量快速增加

為了研究節(jié)食后再進(jìn)食對(duì)脂肪量的影響，作者設(shè)計(jì)了多種限制飲食方式，包括3天內(nèi)每天遞增或者遞減或者均等喂食1d食物， 3天內(nèi)給小鼠喂食2d食物， 2天內(nèi)喂食1d食物，每天喂食66.7%食物持續(xù)6天、12天或長(zhǎng)達(dá)24天，以及隔日禁食等飲食方式，結(jié)果發(fā)現(xiàn)可以迅速減少脂肪量。但再進(jìn)食后均會(huì)導(dǎo)致小鼠脂肪量快速積累，如腹股溝脂肪組織、棕色脂肪組織等（圖1）。

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2.?增強(qiáng)的腸道脂質(zhì)吸收促進(jìn)SDR后脂肪量的增加

作者進(jìn)一步研究了SDR后脂肪量快速積累的機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SDR后小鼠的能量消耗、身體活動(dòng)和體溫沒(méi)有顯著變化，且累積食物攝入量對(duì)SDR后的快速脂肪量積累也沒(méi)有顯著的積極貢獻(xiàn)。但是SDR后腸道脂質(zhì)吸收明顯增強(qiáng)，增強(qiáng)的腸道脂質(zhì)吸收有助于SDR后脂肪量的快速積累，且數(shù)據(jù)表明脂肪組織中脂肪酸攝取和脂質(zhì)合成的增加以及總脂質(zhì)氧化的減少有助于SDR后脂肪量的快速積累（圖2）。

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3. HP飲食可以阻止節(jié)食后脂肪量的增加

為了尋求潛在的飲食干預(yù)措施以阻止節(jié)食后脂肪量的增加，作者在SDR之前、期間和之后對(duì)血清中的代謝產(chǎn)物進(jìn)行了非靶向代謝組學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)差異血清代謝物主要集中在蛋白質(zhì)消化吸收、氨基酸代謝、氨基酸生物合成及相關(guān)途徑，除甲硫氨酸外的必需氨基酸(EAAs)以及一些半必需氨基酸和非必需氨基酸在SDR期間和之后顯著增加。為了進(jìn)一步探索氨基酸對(duì)SDR后快速脂肪量積累的潛在影響，作者在3天內(nèi)分別喂食10%、25%和65%的食物量后，用HP飲食、低蛋白飲食和補(bǔ)充EAAs的正常蛋白質(zhì)（NP）飲食喂養(yǎng)小鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SDR后喂養(yǎng)的所有三種日糧都阻止了脂肪量的快速積累，尤其是HP飲食甚至部分維持了SDR誘導(dǎo)的脂肪減少效果。表明節(jié)食后的脂肪量增加可以通過(guò)飲食干預(yù)來(lái)預(yù)防，特別是以HP飲食的形式（圖3）。

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4. SDR后高蛋白飲食會(huì)減弱腸道脂質(zhì)吸收

作者進(jìn)一步研究了HP飲食是如何阻止SDR后脂肪量快速積累的機(jī)制，結(jié)果表明HP飲食對(duì)SDR后快速脂肪量積累的抑制作用不是由于能量消耗的增加和熱量攝入的差異，主要是由飲食成分的差異造成。與SDR后喂食NP飲食的小鼠相比，SDR后喂食HP飲食的小鼠的糞便甘油三酯（TG）和盲腸糞便總長(zhǎng)鏈脂肪酸（LCFAs）均顯著增加，表明HP飲食導(dǎo)致腸道脂質(zhì)吸收減少，且發(fā)現(xiàn)HP飲食誘導(dǎo)的脂肪組織中脂肪酸攝取和脂質(zhì)合成減少以及總脂質(zhì)氧化增加有助于預(yù)防SDR后脂肪量的增加（圖4）。

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5. 腸道菌群調(diào)控SDR后的腸道脂質(zhì)吸收

接著探討了SDR后再進(jìn)食引起的脂肪量快速積累和腸道脂質(zhì)吸收增加是否與腸道菌群有關(guān)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SDR后再進(jìn)食會(huì)顯著改變腸道菌群的組成，并誘導(dǎo)乳酸桿菌的顯著富集。SDR后進(jìn)行NP飲食顯著增加了乳酸桿菌Lam-1的豐度，并且當(dāng)使用HP飲食時(shí)，這種增加被充分抑制。使用抗生素盤尼西林處理小鼠可以顯著抑制乳酸桿菌Lam-1的生長(zhǎng)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)小鼠的腸道脂質(zhì)吸收和白色脂肪組織的脂肪酸攝取顯著減少，對(duì)應(yīng)的SDR后的脂肪量增加顯著降低。這些實(shí)驗(yàn)表明SDR后再進(jìn)食可通過(guò)腸道菌群增加脂肪組織中的脂肪堆積、腸道脂質(zhì)吸收和白色脂肪組織的脂肪酸攝?。▓D5）。

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6. 乳酸桿菌增加腸道脂質(zhì)吸收和脂肪量

作者進(jìn)一步通過(guò)糞菌移植實(shí)驗(yàn)研究了腸道菌群對(duì)腸道吸收和白色脂肪組織的脂肪酸攝取的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移SDR-NP組糞菌的受體小鼠腸道脂質(zhì)吸收和白色脂肪組織中的脂肪酸攝取顯著增加，而在轉(zhuǎn)移SDR-HP組糞菌的受體小鼠中，這一增加被顯著抑制。更進(jìn)一步地，在無(wú)菌(GF)小鼠、悉生(GB)小鼠以及無(wú)特定病原體(SPF)的小鼠上的研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充乳酸桿菌Lam-1可以顯著增強(qiáng)腸道脂質(zhì)吸收，增加白色脂肪組織的脂肪酸攝取，并誘導(dǎo)脂肪堆積（圖6）。

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7. 乳酸桿菌產(chǎn)生的代謝物增加腸道脂質(zhì)吸收和脂肪量

作者試圖進(jìn)一步探究在SDR后再進(jìn)食期間腸道菌群是如何調(diào)控腸道脂質(zhì)吸收和白色脂肪組織的脂肪酸攝取。通過(guò)小鼠盲腸糞便的非靶向代謝組學(xué)研究，作者發(fā)現(xiàn)SDR后再進(jìn)食會(huì)誘導(dǎo)可被HP飲食部分阻斷的盲腸糞便代謝物的改變，例如DL-3-苯基乳酸（PLA）、4-羥基苯乳酸（HPLA）、2-HICA、2-羥基-3-HMBA和吲哚乳酸（ILA）的增加，這些代謝物可以由乳酸桿菌Lam-1產(chǎn)生，并發(fā)現(xiàn)在被灌胃Lam-1的小鼠中，這5種代謝物水平顯著增加。此外還發(fā)現(xiàn)，每日灌胃這5種代謝產(chǎn)物會(huì)導(dǎo)致小鼠體內(nèi)脂肪含量的增加，但不影響食物攝入量。數(shù)據(jù)表明腸道菌群如乳酸桿菌Lam-1產(chǎn)生的5種代謝物，可以上調(diào)腸道脂質(zhì)吸收，增強(qiáng)白色脂肪組織中的脂肪酸攝取，并誘導(dǎo)脂肪堆積（圖7）。

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小結(jié)

綜上所述，節(jié)食后的再進(jìn)食促進(jìn)了腸道乳酸桿菌及其代謝產(chǎn)物的富集，從而增強(qiáng)腸道脂質(zhì)吸收以及白色脂肪組織的脂肪酸攝取，并最終導(dǎo)致脂肪的快速積累和肥胖。本研究提示HP飲食或抗生素處理是預(yù)防節(jié)食后肥胖或維持節(jié)食誘導(dǎo)的減脂效果的有效策略。