居于非傳染性疾病死因之首的心血管疾病，很大程度上是一種衰老相關(guān)疾病[1]。隨著年齡增長(zhǎng)，作為泵血器官的心臟會(huì)發(fā)生老化，舒張和收縮能力下降，逐漸無(wú)法將血液泵到全身，最終導(dǎo)致患者心力衰竭，嚴(yán)重影響人們的健康壽命[2]。

因此科學(xué)家們?cè)絹?lái)越關(guān)注如何逆轉(zhuǎn)心臟衰老、維持心臟功能，而作為細(xì)胞發(fā)電站的線粒體與心臟功能緊密關(guān)聯(lián)，這讓線粒體靶向抗衰老物質(zhì)登上了舞臺(tái)。抗衰明星物質(zhì)NMN領(lǐng)域頂級(jí)專家今井真一郎的團(tuán)隊(duì)就于4月13日在美國(guó)衰老協(xié)會(huì)官方期刊《GeroScience》上發(fā)表了研究，從代謝層面上展現(xiàn)了線粒體靶向物質(zhì)NMN和elamipretide（SS-31）的抗心臟衰老作用[3]。

NMN和SS-31的抗心臟衰老作用怎么看？

心臟衰老，表現(xiàn)為心臟舒縮能力（心功能）的降低，會(huì)伴隨蛋白質(zhì)豐度降低和蛋白質(zhì)翻譯后修飾的變化[3]。

煙酰胺單核苷酸NMN和SS-31是兩種線粒體靶向抗衰老物質(zhì)，它們此前已被證明能夠有效恢復(fù)老年小鼠的心臟功能[3]。

前者是線粒體能量代謝必需分子NAD+的生物合成前體，主要增強(qiáng)心臟的收縮功能，后者是一種結(jié)合線粒體內(nèi)膜的合成四肽，能夠改善線粒體功能、減少活性氧ROS生成，同時(shí)降低促炎癥因子水平，主要增強(qiáng)心臟的舒張功能[4-5]。

以往，學(xué)者們推測(cè)，線粒體靶向抗衰老物質(zhì)可能通過(guò)逆轉(zhuǎn)蛋白質(zhì)隨衰老發(fā)生的改變來(lái)修復(fù)年齡相關(guān)功能障礙[3]。所以，觀察治療后蛋白質(zhì)豐度和翻譯后修飾的變化，或許能成功找尋NMN和SS-31抗心臟衰老的作用靶點(diǎn)。

NMN和SS-31對(duì)心臟蛋白質(zhì)豐度的影響

研究者們將小鼠分成四組，分別是年輕組、老年對(duì)照組、NMN治療的老年組和SS-31治療的老年組[3]。

對(duì)于單個(gè)小鼠，他們沒(méi)有發(fā)現(xiàn)NMN和SS-31對(duì)蛋白質(zhì)豐度的顯著影響[3]。

但當(dāng)他們匯總數(shù)據(jù)，卻發(fā)現(xiàn)年輕組和年老組的心臟蛋白質(zhì)豐度有很大差別，并且經(jīng)過(guò)治療的老年小鼠蛋白質(zhì)豐度改變，更接近年輕小鼠，這意味著NMN和SS-31治療確實(shí)會(huì)促使心臟年輕化[3]。

圖注：紅色是年輕組，綠色是老年組，差別很大；藍(lán)色的老+SS-31組和黑色的老+NMN組向年輕組靠近

于是他們進(jìn)一步對(duì)表現(xiàn)出豐度差異的蛋白進(jìn)行分析。

首先對(duì)比年輕小鼠和老年小鼠，他們發(fā)現(xiàn)受衰老影響尤為顯著的是線粒體蛋白豐度，包括線粒體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、產(chǎn)生能量的氧化磷酸化通路中的相關(guān)蛋白，以及線粒體中與能量代謝有關(guān)的SIRT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相關(guān)蛋白。另外，直接介導(dǎo)心肌收縮的必需蛋白肌鈣蛋白和原肌球蛋白，也明顯受到衰老影響。這些都和心功能緊密相關(guān)[3]。

其次，研究者們考慮NMN和SS-31治療的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)治療的老年小鼠，其蛋白質(zhì)豐度似乎和年輕組并不一致，但都表現(xiàn)出隨衰老失活通路的恢復(fù)，比如體內(nèi)能量產(chǎn)生的主要途徑——三羧酸循環(huán)的蛋白質(zhì)豐度確實(shí)很大程度上恢復(fù)了，讓老年小鼠更年輕[3]。

這意味著NMN和SS-31對(duì)心臟衰老導(dǎo)致的能量代謝變化尤為有效[3]。

那它們是怎么做到的呢？

可能是因?yàn)樗鼈兡?strong>對(duì)抗衰老導(dǎo)致的線粒體功能障礙，從而避免其釋放活性氧引起細(xì)胞氧化應(yīng)激，損害蛋白質(zhì)、DNA等[3]。

NMN能夠轉(zhuǎn)化成NAD+，提高體內(nèi)NAD+水平，激活需要消耗NAD+的DNA修復(fù)酶PARP，處理DNA突變累積從而避免線粒體功能失調(diào)[4]。而SS-31也能夠穩(wěn)定線粒體內(nèi)膜上的心磷脂，改善線粒體氧化呼吸鏈（產(chǎn)生能量的過(guò)程）中的復(fù)合物活性，減少造成損傷的活性氧ROS生成，從而改善線粒體狀態(tài)[5]。

到這里似乎已經(jīng)得出結(jié)論？

但科學(xué)家們沒(méi)有止步于此，他們還想確定具體是哪些蛋白的豐度影響了心功能。

于是他們繼續(xù)對(duì)存在豐度差異的具體蛋白進(jìn)行鑒定，發(fā)現(xiàn)和心臟舒張功能有關(guān)的蛋白有28種，基本都是正相關(guān)。只有次黃嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶1（HPRT，在合成DNA、RNA的基本單位嘌呤核苷酸中發(fā)揮作用）與心臟舒張能力呈強(qiáng)烈的負(fù)相關(guān)[6]。

令人驚訝的是，研究者們沒(méi)有發(fā)現(xiàn)存在豐度差異的任何一種蛋白與心臟收縮功能有關(guān)[3]。

衰老和藥物治療影響心臟的乙?；癄顟B(tài)

對(duì)蛋白質(zhì)豐度的探索告一段落，接下來(lái)研究者們將目光投向了衰老過(guò)程中，蛋白質(zhì)翻譯后修飾發(fā)生的變化，并且目標(biāo)明確地選擇了最常見(jiàn)、和心臟最相關(guān)的蛋白質(zhì)翻譯后修飾——乙?；揎?/strong>[3]。

乙?；揎椏赡艹霈F(xiàn)兩種變化，一是由于線粒體蛋白的乙酰化會(huì)隨年齡增長(zhǎng)而增加，導(dǎo)致線粒體功能失調(diào)，而心臟的線粒體含量又很高，所以在心功能下降的同時(shí)，整個(gè)心臟可能會(huì)出現(xiàn)高乙?；鄯e；二是衰老過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)特定殘基正常乙酰化的缺失，導(dǎo)致無(wú)法發(fā)揮正常功能[3]。

研究者們富集了心臟中的乙酰化多肽（可以簡(jiǎn)單理解為用于組成蛋白質(zhì)的小單位），年輕組和老年組心臟蛋白的乙酰化狀態(tài)依然存在差異，但沒(méi)有蛋白質(zhì)豐度那么明顯。同時(shí)，NMN治療下的老年小鼠，乙?；癄顟B(tài)更“年輕”，SS-31治療的老年小鼠卻和年輕小鼠差別更大了[3]。

圖注：紅色的年輕組和綠色的老年組存在差異，但比蛋白質(zhì)豐度的差異小，老+SS-31組背離年輕組移動(dòng)

接著他們同樣進(jìn)一步探究這種乙?；癄顟B(tài)的改變能夠具體到哪些蛋白。

他們對(duì)在衰老中發(fā)生了顯著修飾差異的501個(gè)乙?；稽c(diǎn)進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SS-31對(duì)老年小鼠乙酰化狀態(tài)沒(méi)有明顯改變。而使用NMN治療的老年小鼠，很多與線粒體能量代謝相關(guān)的重要蛋白乙?；饔蔑@著增加，顯然不符合預(yù)期路線：NMN提高體內(nèi)的NAD+水平、激活SIRT蛋白（尤其是SIRT3和SIRT5活性），進(jìn)而減少衰老導(dǎo)致的高乙酰化，去對(duì)抗線粒體衰老[3]。

但是很遺憾，在本實(shí)驗(yàn)中，就算是敲除了SIRT3的小鼠心臟中，也沒(méi)能檢測(cè)到總的SIRT蛋白活性改變，而且NMN治療后的老年小鼠線粒體能量代謝相關(guān)蛋白的乙?；@著增加[3]。

這可能是由于總SIRT蛋白活性中SIRT3的占比太少，也可能存在之前沒(méi)有發(fā)現(xiàn)的機(jī)制，比如NMN可能恢復(fù)了這些蛋白在衰老過(guò)程中產(chǎn)生的乙?；笔?/strong>，具體還需要科學(xué)家們進(jìn)一步探究[3]。

最后，研究者們?cè)僖淮温?lián)系心臟舒縮能力，發(fā)現(xiàn)了14個(gè)和心臟舒張能力相關(guān)的乙?；稽c(diǎn)，并且基本都表現(xiàn)為負(fù)相關(guān)。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)兩個(gè)和心臟收縮能力相關(guān)的位點(diǎn)[3]。

這意味著，衰老期間收縮能力的變化，可能是通過(guò)心臟蛋白的乙?；癄顟B(tài)來(lái)進(jìn)行調(diào)節(jié)的[3]。

心臟年輕化還需努力

總之，這項(xiàng)研究中，科學(xué)家們以一種直觀的方式，為我們展現(xiàn)了NMN和SS-31兩種藥物對(duì)抗心臟衰老的作用，為它們兩藥聯(lián)用（畢竟一個(gè)增強(qiáng)心臟收縮能力，另一個(gè)增強(qiáng)舒張能力，很配的樣子）提供了更深入的理論支持，并且為我們確定了更多逆轉(zhuǎn)心臟衰老的蛋白質(zhì)靶點(diǎn)，讓研究的方向變得更加廣闊、清晰。

但是從實(shí)驗(yàn)到臨床，還有挺長(zhǎng)一段路要走。比如沒(méi)能檢測(cè)到的SIRT蛋白活性變化，又比如實(shí)驗(yàn)中NMN的使用劑量大約是NMN膳食補(bǔ)劑的50倍[3]！真是令人驚訝的數(shù)字……

筆者為他們加油，也希望逆轉(zhuǎn)心臟衰老能在未來(lái)惠及千家萬(wàn)戶！

—— TIMEPIE ——

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