免疫檢查點抑制劑相關(guān)血液毒性產(chǎn)生機制及發(fā)生率，應對處理
——近期工作——
近期要制作一套有關(guān)免疫檢查點抑制劑導致的血液毒性的幻燈，雖然直接的免疫導致的血液毒性發(fā)生率較低。但是真實治療世界中，單純使用ICIs單藥治療 的可能逐步減少。免疫聯(lián)合放療、化療、靶向、放療，逐步成為各個實體瘤的治療新標準，這些聯(lián)合手段的加入，無疑導致血液毒性的增加，這也是為何2022年CSCO指南中有兩版針對血液毒性的指南：
CSCO腫瘤相關(guān)性貧血臨床實踐指南2022
CSCO腫瘤治療所致血小板減少癥診療指南2022
因此，有必要將看似罕見，實則發(fā)生率較低的血液毒性進行針對性的文獻的匯總。
——摘 要——
主要編譯自cancers期刊上的一篇文獻報道：免疫檢查點抑制劑相關(guān)細胞減少：來自68例來自法國藥物警戒數(shù)據(jù)庫
盡管ICIs治療通常有持久的反應，但由于ICIs誘導的T細胞毒性和B細胞自身抗體合成，導致免疫相關(guān)不良事件（irAE）在臨床上較高出現(xiàn)，進而導致ICI相關(guān)的細胞減少。然而，確切的潛在機制仍然未知。IrAE可能嚴重并影響各種器官或系統(tǒng)。
Graphical? abstact
隨著ICIs在臨床實踐中的迅速和廣泛擴展，人們開始關(guān)注接受ICIs治療的患者的血液學irAE風險。然而，ICI相關(guān)的細胞減少因發(fā)病率低且可能缺乏識別而治療的管理很差。事實上，ICI相關(guān)細胞減少的診斷仍然具有挑戰(zhàn)性，尤其是在接受ICI聯(lián)合細胞毒性化療或放療的患者中。
關(guān)于免疫檢查點抑制劑（ICI）相關(guān)的血細胞減少的數(shù)據(jù)很少。該研究的目的是使用法國藥物警戒數(shù)據(jù)庫進一步描述≥2級ICI相關(guān)的血細胞減少。免疫性血小板減少癥和自身免疫性溶血性貧血是ICI相關(guān)血細胞減少的最常見不良反應（分別為50.7%和25.3%）。近一半患者為4級，4.4%的患者死于與血細胞減少相關(guān)的并發(fā)癥。利用法國藥物警戒數(shù)據(jù)庫，這項研究對ICI相關(guān)的血細胞減少進行了全面分析：
Flow chart
納入研究的數(shù)據(jù)包括68名患者（75名ICI相關(guān)血細胞減少報道）。63%為男性，平均年齡為63.0歲。7名患者（10.3%）既往有自身免疫性疾病病史；
最常見的惡性腫瘤是肺癌（47.1%）和黑色素瘤（32.4%）；
關(guān)于ICI的類型，80.9%的患者正在接受抗PD-1單抗、8.8%的抗CTLA-4單抗和抗PD-1單抗組合、7.4%的抗PD-L1單抗和2.9%的抗CTLA-4單抗；
免疫性血小板減少癥（ITP）與自身免疫溶血性貧血（AIHA）是最常見的報告（分別為50.7%和25.3%）；
ICI相關(guān)血細胞減少的中位發(fā)病時間為2個月；
近一半患者為4級，3名患者死于難治性ITP的出血并發(fā)癥和活動性AIHA的血栓栓塞癥；
在61個可評估的應答中，72.1%的ICI相關(guān)細胞減少癥在常規(guī)治療后觀察到完全或部分緩解。在≥2級ICI相關(guān)血細胞減少后ICI又恢復治療的10名患者中，3名患者復發(fā)；
因此，免疫檢查點抑制劑相關(guān)性血細胞減少癥是一種罕見但可能危及生命的藥物不良反應。在臨床實踐中，早期識別和及時開始適當?shù)闹委熓瞧涔芾淼年P(guān)鍵。
——血液毒性產(chǎn)生機制——
ICI相關(guān)細胞減少的具體機制尚不清楚。PD-1/PD-L1軸可能對預防免疫介導的造血生態(tài)位損傷至關(guān)重要，并部分解釋了為什么使用抗PD（L）-1藥物時，ICI相關(guān)的細胞減少更頻繁。
免疫檢查點抑制劑相關(guān)血液毒性的推測機制
通過阻斷細胞毒性和輔助性T淋巴細胞的抑制信號以及抑制Tregs活化（抗CTLA-4），同時阻斷對B淋巴細胞、NK細胞和巨噬細胞的抑制信號（抗PD（L）-1），釋放T淋巴細胞/NK細胞毒性和B細胞合成自身抗體，可能導致ICI相關(guān)的細胞減少（貧血、血小板減少、中性粒細胞減少或骨髓衰竭）。具體機制如下：
抗CTLA-4療法阻斷對細胞毒性（CD8+）和輔助性（Th1和Th2）T淋巴細胞的抑制信號，并抑制Tregs（CD4+和CD25+）的激活。
PD-1/PD-L1療法具有相同的效果，而且它們阻斷了對B淋巴細胞、NK細胞和巨噬細胞的抑制信號。對T淋巴細胞類和亞類的直接影響釋放細胞毒性。這些效應加上對B淋巴細胞的間接（CTLA-4抑制釋放Th2CD4+淋巴細胞）和直接（抗PD-1和抗PD-L1）效應，導致產(chǎn)生自身抗體。
CD8+T淋巴細胞的細胞毒性和B細胞合成自身抗體是ICI相關(guān)貧血、血小板減少癥、中性粒細胞減少癥和骨髓衰竭的推測機制。PD-1和PD-L1阻斷釋放NK細胞也可能導致直接的骨髓細胞毒性。PD-1和PD-L1阻斷對巨噬細胞活性的直接作用以及CTLA-4阻斷對釋放Th1CD4+和CD8+ T淋巴細胞釋放的間接作用，進一步刺激巨噬細胞可能過度產(chǎn)生細胞因子：HLH（IL-6）和VTE（IL-8）。
免疫介導的血液毒性很少見，但很容易識別。自身抗體可能是貧血、血小板減少癥和中性粒細胞減少癥發(fā)展中最重要的病理生理因素；細胞毒性T淋巴細胞可能是骨髓衰竭中起主導作用，包括粒細胞缺乏癥、純紅細胞再生障礙和無核細胞性血小板減少癥；以及細胞因子在觸發(fā)HLH和可能的血栓形成中的作用。除血栓外，治療總是從暫?；蛲Ｖ共涣妓幬镩_始。之后，治療通常遵循為熟悉的血液病患者制定的護理標準。這種方法是否足夠，是否理想，尚不清楚，而且由于記錄的血液學irAE患者數(shù)量較少，可能研究的基礎(chǔ)機制和治療管理仍不清楚。
參考文獻
Martin M, et al. Immune Checkpoint Inhibitor-Related Cytopenias: About 68 Cases from the French Pharmacovigilance Database. Cancers (Basel). 2022 Oct 14;14(20):5030.?
Kroll MH, et al. Hematologic complications of immune checkpoint inhibitors. Blood. 2022 Jun 23;139(25):3594-3604.?
