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中國科學技術(shù)大學生命科學與醫(yī)學部熊偉教授團隊與倉春蕾教授團隊通過建立單溶酶體代謝組質(zhì)譜檢測技術(shù)，首次實現(xiàn)基于單個溶酶體代謝組學信息的溶酶體分型，并深度探索了細胞衰老過程中溶酶體代謝組學的異質(zhì)性改變。該研究成果以“Metabolomic Profiling of Single Enlarged Lysosomes”為題，于2021年6月14日在線發(fā)表在自然雜志子刊《Nature Methods》上。

溶酶體是幾乎存在于所有真核細胞中的細胞器，是細胞內(nèi)必不可少的消化站。溶酶體對于維持能量和代謝的穩(wěn)態(tài)、信號轉(zhuǎn)導以及受損蛋白和細胞器的回收是必不可少的。它們的功能已被廣泛證實參與了許多生理和病理過程，例如越來越多的證據(jù)表明細胞衰老就與溶酶體及其內(nèi)部代謝過程有著密切的聯(lián)系。早期對于溶酶體代謝的研究一般都是經(jīng)過分離、純化得到大量溶酶體并勻漿后進行分析，然而僅僅在一個細胞中就包含多種溶酶體，如自噬溶酶體（autolysosome）、內(nèi)吞溶酶體（endolysosome）等。因此，研究不同類型溶酶體在衰老過程中代謝功能變化的特異性，可以為針對性的開發(fā)延緩衰老及治療衰老相關(guān)疾病的藥物靶點提供新的可能以及研究途徑。不過，由于技術(shù)局限性，目前還無法針對單個溶酶體內(nèi)代謝組進行檢測，也更不可能從單個溶酶體代謝組學角度去研究細胞衰老。

研究組建立了世界上首個單溶酶體代謝組質(zhì)譜分析平臺，該平臺是一種基于單溶酶體膜片鉗與超低速感應(yīng)納升電噴霧質(zhì)譜相結(jié)合的技術(shù)平臺，實現(xiàn)了對細胞內(nèi)單個溶酶體直接無需任何前處理的代謝組檢測，更為真實的保留了溶酶體內(nèi)代謝組的信息（圖1）。通過該技術(shù)平臺，研究組對細胞衰老過程中各種類型溶酶體的代謝異質(zhì)性變化進行了深入研究。首先基于單溶酶體代謝組，對至少四種細胞來源（腎細胞、成纖維細胞、上皮細胞等）的溶酶體進行分類，發(fā)現(xiàn)在各類細胞中溶酶體均被分為了5個亞群，且均包含了內(nèi)吞溶酶體和自噬溶酶體。接下來基于單溶酶體代謝組學分析研究了細胞衰老過程中各類溶酶體的代謝變化。發(fā)現(xiàn)自噬溶酶體中大多數(shù)代謝物顯著下調(diào)，而內(nèi)吞溶酶體則相反。在數(shù)量上，細胞中自噬溶酶體的比例顯著降低，從22%下降到10%，而內(nèi)吞溶酶體的比例從15%上升到了23%，其它類型溶酶體的比例變化則不明顯。此外，研究組也對5個溶酶體亞群在細胞衰老過程中的代謝變化分別展開了解析，發(fā)現(xiàn)每類溶酶體亞群的代謝組學改變均不相同。這就說明細胞衰老過程中溶酶體的代謝變化是存在溶酶體類型特異性的，因此研究衰老過程中各類溶酶體的變化異質(zhì)性是針對性解決細胞衰老及其相關(guān)疾病的重要路徑之一。

圖1.單溶酶體代謝組學分析平臺。

中國科學技術(shù)大學生命科學與醫(yī)學部朱洪影副教授，博士研究生李倩倩、廖鐵鵬為論文共同第一作者。熊偉教授和倉春蕾教授為論文的共同通訊作者。該工作得到了基金委、科技部、教育部、中組部、中國科學院以及中國科學技術(shù)大學的資助。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41592-021-01182-8

（附屬第一醫(yī)院腦衰老與腦疾病研究中心、生命科學與醫(yī)學部、合肥微尺度物質(zhì)科學國家研究中心、科研部）