【自用】超強(qiáng)總結(jié)！一文帶你搞懂 4 種臨床試驗(yàn)納入標(biāo)準(zhǔn)
超強(qiáng)總結(jié)！一文帶你搞懂 4 種臨床試驗(yàn)納入標(biāo)準(zhǔn)
可是入組病人來(lái)來(lái)去去：
有簽好知情同意書并且拿到隨機(jī)化分組但是后悔了的李阿姨；
有用了一次藥就產(chǎn)生了不良反應(yīng)的張大爺；
還有說(shuō)好了試驗(yàn)期間不能服用抗生素卻偏偏吃了阿莫西林的王小妹；
試驗(yàn)終于結(jié)束了，可是面對(duì)這些復(fù)雜的實(shí)際情況，要怎么處理？這些病人可以納入最后的統(tǒng)計(jì)分析嗎？
臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析除了要證明藥物或干預(yù)措施的有效性之外，有時(shí)還需要評(píng)價(jià)安全性和依從性等。為滿足不同的分析目的，統(tǒng)計(jì)分析時(shí)可以采用多種數(shù)據(jù)集，針對(duì)不同的分析人群進(jìn)行。
但是無(wú)論最終采用哪種數(shù)據(jù)集進(jìn)行分析，都要在臨床試驗(yàn)方案中有明確的說(shuō)明和定義，不可事后隨意更改。
一、如何定義數(shù)據(jù)集？
數(shù)據(jù)集，即用于統(tǒng)計(jì)分析的數(shù)據(jù)的集合。那么根據(jù)什么原則篩選數(shù)據(jù)，如何定義數(shù)據(jù)集呢？
目前，隨機(jī)化是控制偏倚最常用和有效的措施，大部分臨床試驗(yàn)采用的都是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Randomized Controlled Trial，RCT）。
既然入組患者已經(jīng)按照隨機(jī)化分好了組別，無(wú)論后續(xù)有什么變化，都按照最初的隨機(jī)化分組進(jìn)行分析，總歸是沒有錯(cuò)的，這種做法專業(yè)一點(diǎn)講叫做遵循意向性（Intention To Treat，ITT）原則。
但是，試驗(yàn)過(guò)程中總會(huì)有不依從的對(duì)象存在，就像開頭講到的李阿姨，剛剛拿到分組結(jié)果就退出了試驗(yàn)，把這樣的患者納入豈不是會(huì)影響最終的結(jié)果嗎？
為了進(jìn)一步消除類似李阿姨這種病例對(duì)最終結(jié)果的影響，我們可以對(duì)數(shù)據(jù)集進(jìn)行多種定義。
二、數(shù)據(jù)集的種類
針對(duì)不同的分析目的，可以采用不同類型的數(shù)據(jù)集，也可以根據(jù)試驗(yàn)的實(shí)際情況自行定義。臨床試驗(yàn)中常見的數(shù)據(jù)集有以下四種。
1. 意向性治療分析集（Intention To Treat，ITT）
無(wú)論受試者實(shí)際接受了何種治療，都將受試者按照隨機(jī)化分組結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，例如前文提到的李阿姨，雖然實(shí)際上并沒有接受相應(yīng)的治療，也依然要納入分析。
但是，在實(shí)際的臨床試驗(yàn)中，有些受試者在用藥前撤回知情同意，退出了試驗(yàn)，甚至連基線信息都沒有，如果將其納入最后的統(tǒng)計(jì)分析，就會(huì)影響藥物真實(shí)療效的評(píng)價(jià)。
因此，考慮到實(shí)際情況，可以根據(jù) ITT 原則對(duì)數(shù)據(jù)集進(jìn)行適當(dāng)?shù)男拚?，稱為調(diào)整的 ITT 數(shù)據(jù)集（modified ITT，mITT）。
例如，2019 年發(fā)表在 JAMA 上的一篇臨床試驗(yàn)研究中[1]，在 ITT 分析集中按照隨機(jī)化分組結(jié)果納入了全部受試者。
但是，有兩位研究對(duì)象并沒有按照隨機(jī)化的結(jié)果接受試驗(yàn)藥 lefamulin 的治療，所以 mITT 集則將這兩位受試者剔除。
2. 全分析集（full analysis set，F(xiàn)AS）
翻譯一下就是，用最少的條件剔除不合格的受試者。
最常見的剔除條件是至少使用了一劑試驗(yàn)藥物，這樣開頭提到的沒有使用藥物的李阿姨就被剔除掉了。
例如，2020 年發(fā)表于 Lancet 上的一篇臨床試驗(yàn)文章就采用了 FAS 進(jìn)行分析[3]。
3. 符合方案集（Per Protocol Set，PPS）
簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)就是，PPS 可以用更加復(fù)雜的剔除條件來(lái)剔除不合格的受試者數(shù)據(jù)。
例如，2017 年發(fā)表在 Lancet 的一篇臨床試驗(yàn)文章中[4]，研究者將 PPS 定義為符合入排標(biāo)準(zhǔn)、隨機(jī)化、沒有嚴(yán)重違反試驗(yàn)方案的受試者。
所以，按照這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，就可以將違背方案服用抗生素的王小妹剔除了。
以上三種數(shù)據(jù)集，都是用來(lái)評(píng)價(jià)試驗(yàn)藥物療效的。
安全集與上述幾種評(píng)價(jià)療效的數(shù)據(jù)集不同。安全集是用來(lái)評(píng)價(jià)試驗(yàn)藥物安全性的。
一般要符合以下三點(diǎn)：1）隨機(jī)化分組；2）至少使用過(guò)一劑試驗(yàn)藥物；3）至少有一次安全性評(píng)價(jià)。
所以，開頭提到的用了一次藥就產(chǎn)生了不良反應(yīng)的張大爺也要納入安全集里進(jìn)行分析。
三、不同數(shù)據(jù)集的關(guān)系以及如何應(yīng)用
通常情況下，PPS 是 FAS 的子集，F(xiàn)AS 是 ITT 的子集。在實(shí)際的臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析中采取哪種分析集進(jìn)行分析并沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)和定義，可以同時(shí)采用兩種數(shù)據(jù)集（ITT 和 FAS，或 FAS 和 PPS）分別進(jìn)行分析。
如果兩種數(shù)據(jù)集的結(jié)論一致，自然更能證明結(jié)論的可靠；如果十分不幸，當(dāng)二者分析結(jié)果不一致時(shí)，就需要進(jìn)一步分析原因了。
以上就是臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析中常見的幾種數(shù)據(jù)集了，雖然名字都挺能唬人的，但是理解起來(lái)還是很簡(jiǎn)單的。
只要在方案中提前定義好數(shù)據(jù)集，就算是天秤座也無(wú)需糾結(jié)，老老實(shí)實(shí)按照定義排除不符合的受試者，剩下的就是你要分析的人了。
參考文獻(xiàn)：
[1] Elizabeth Alexander, et al. Oral Lefamulin vs Moxifloxacin for Early Clinical Response Among Adults With Community-Acquired Bacterial Pneumonia. JAMA, 2019;322(17):1661-1671.
[2] 蘇炳華, 高晨燕, 姚晨. 藥物臨床試驗(yàn)中統(tǒng)計(jì)分析的數(shù)據(jù)集.
[3] Eric L Simpson, et al. Efficacy and safety of abrocitinib in adults and adolescents with moderate-to-severe atopic dermatitis (JADE MONO-1): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet, 2020; 396: 255–66.
[4] Kristin K J?rgensen, et al. Switching from originator infliximab to biosimilar CT-P13 compared with maintained treatment with originator infliximab (NOR-SWITCH): a 52-week, randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet 2017; 389: 2304–16.
