副作用限制臨床應用

阿片類藥物是治療急性和慢性疼痛的最有效藥物。分別作為具有代表性的阿片類生物堿和合成阿片類藥物，嗎啡和芬太尼被用于癌痛治療、麻醉鎮(zhèn)痛、預防性鎮(zhèn)痛以及術后多模式鎮(zhèn)痛。雖然阿片類藥物是有效的止痛藥，但它們會導致嚴重的副作用，如呼吸抑制?(呼吸抑制所導致的死亡引發(fā)了廣泛傳播的 “阿片類藥物危機”[1,2]，尤其是在北美)、成癮和便秘，從而限制了它們的臨床應用。根據(jù) 2019 年發(fā)布的報告，超過 70% 的“阿片類藥物危機”死亡是合成阿片類藥物?(主要是芬太尼及其衍生物)?過量使用所致。這些副作用限制了阿片類藥物在臨床的應用。

μOR 同為鎮(zhèn)痛和副作用的主要受體

家族介導，即 μ、κ、δ 和傷害感受肽受體?(NOPR)μ 型阿片受體?(μOR)。有研究指出，阿片樣物質誘導的鎮(zhèn)痛作用歸因于 μOR 的 Gi 蛋白信號轉導(圖 1)，究竟是由哪個信號通路產生，目前存在爭議：一種觀點認為由 β-arrestin 信號轉導引起，另一觀點認為與 G 蛋白門控的內向整流鉀通道?(GIRK)?今年 11 月，Cell?Molecular recognition of morphine and fentanyl by the human μ-opioid receptorμOR?激動劑與 μOR 的結合方式，并揭示了它們與受體結合的關鍵差異。該研究還揭示了芬太尼和嗎啡對 μOR 的 β-arrestin 蛋白活性起重要作用的結構因素，并為設計有效的、可能更安全的鎮(zhèn)痛劑提供了結構模板該研究首先表征了研究中使用的六種具有不同化學骨架的阿片類藥物(一種擬肽激動劑，可激活 μOR-Gi 復合物，作為對照)如果所示(圖 2a)，芬太尼、嗎啡和 PZM21 是完全激動劑，而 SR17018 和 TRV130 是部分激動劑。

(圖 2b)圖 2.?阿片類激動劑的 cAMP 積累和?β-arrestin?招募實驗[1]芬太尼和嗎啡的化學骨架彼此不同，因此，作者分別研究了它們與 μOR 的特異性結合方式。研究表明，芬太尼分子在正位口袋中占據(jù) "Y" 形構象，主要與跨膜結構(TMD)?(圖 3)（DQY 極性模體，以下簡稱 DQY模體）圖 3a-b)，在芬太尼和嗎啡結合的 μOR 結構中，受體部分分別用綠色和藍色標示。Minor pocket 中的殘基用深綠色表示。芬太尼：紫色；嗎啡：金色。

3.33、M1535.42、I2986.52，導致兩種配體對 G 蛋白和 β-arrestin 信號的活性減弱?。

圖?4. a:?芬太尼和嗎啡對 μOR 突變體的 Gi 激活減少所誘導的 cAMP 積累。每一欄的數(shù)值表示代表性的 μOR 突變體相對于 WT μOR的效力 (ΔpEC50) 的差異。b:?芬太尼 (上) 和嗎啡 (下) 激活的小袋中?WT?和突變體?μORs?的?cAMP?測定[1]

■?引起 β-arrestin 信號轉導的關鍵因素又是什么？

μOR?DAMGO??G?β-arrestin 招募的能力。(圖 5b。為了進一步驗證上述發(fā)現(xiàn)，作者設計了兩個結構相似的芬太尼衍生物 FBD1?和 FBD3?，以獲得 β-arrestin 信號傳導減少/消失但 G 蛋白活性相對完整的 μOR 激動劑?也就是說，F(xiàn)BD1 和 FBD3 與μOR 的 TM6/7 之間的相互作用被削弱。()該研究進一步說明了配體與 TM6/7 的相互作用對引起 μOR 的 β-arrestin 信號轉導至關重要，減少這種相互作用可能導致配體優(yōu)先通過 G 蛋白途徑轉導信號?。

圖?7. μOR?的配體誘導的不同信號模型[1]

小結該研究有助于合理設計下一代鎮(zhèn)痛劑，并有望在減少阿片類藥物副作用的同時不影響其鎮(zhèn)痛作用，甚至增強鎮(zhèn)痛效果。

相關產品

DAMGO TFA選擇性 μ 型阿片受體激動劑 (Kd?= 3.46 nM)。

PZM21

選擇性 μ 型阿片受體激動劑 (EC50?= 1.8 nM)

SR17018

μ 型阿片受體激動劑，能與 GTPγS 結合 (EC50?= 97 nM)。

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參考文獻

[1]?Zhuang Y, H. Eric Xu, Xin Xie, Ming-Wei Wan, et al. Molecular recognition of morphine and fentanyl by the human μ-opioid receptor. Cell. 2022 Nov 10;185(23):4361-4375.e19.[2]?Vadivelu N, et al. The Opioid Crisis: a Comprehensive Overview. Curr Pain Headache Rep. 2018 Feb 23;22(3):16.