約莫10年前，表觀遺傳生理年齡時鐘橫空出世，不僅再度加深人類對“身體年齡”的理解，更是讓衰老檢測走向大眾。

一路走來，“時鐘家族”不斷升級或納新，關(guān)注起了可在無創(chuàng)條件下觀察微血管、神經(jīng)組織的視網(wǎng)膜。

近日，著名國際科技公司谷歌聯(lián)合衰老領(lǐng)域權(quán)威科研機(jī)構(gòu)巴克老齡化研究所，共同推出全新人類視網(wǎng)膜衰老時鐘（eyeAge）[1]。學(xué)界與產(chǎn)業(yè)界兩大巨頭合作出品，生理年齡時鐘家族再添虎將。

對于這一尚處預(yù)印階段的重磅發(fā)現(xiàn)，時光派也將持續(xù)關(guān)注其后續(xù)報道。

著名影視明星俞飛鴻曾在采訪中提及：“我們不可能永遠(yuǎn)停留在某個年齡，我們需要與時間積極對抗”。

圖注：已經(jīng)51歲的俞飛鴻真的保養(yǎng)的非常好，“凍齡女神”實(shí)至名歸

那么，在與衰老對弈中，我們該用什么去衡量衰老，并及時評估當(dāng)下策略是否有效？生理年齡時鐘給出了一個很好的方向。

今年年初，全球頂級科研期刊Nature刊發(fā)文章，系統(tǒng)分析了當(dāng)下生理年齡時鐘里最為廣泛運(yùn)用的表觀遺傳時鐘，肯定其在衰老量化與干預(yù)中的重要價值[2]。

然而，即便是“資歷最老”的表觀遺傳時鐘，也并非無可挑剔。

實(shí)際使用中，除了離不開抽血等侵入式樣本采集方式，多數(shù)情況下，時鐘們更大問題在于：測不準(zhǔn)。縱是Horvath、Hannum、PhenoAge、GrimAge這些“名表”，也有4.5-8.6年不等的預(yù)測偏差[3]。開發(fā)更便捷、更靈敏的生理年齡時鐘已箭在弦上。

基于對當(dāng)下生理年齡時鐘的改進(jìn)需求，視網(wǎng)膜，這一可在體內(nèi)直接觀察微血管和神經(jīng)組織、反映機(jī)體衰老中血液循環(huán)狀況改變的重要器官[4]，引得學(xué)界關(guān)注。

年初，由中山大學(xué)何明光教授主導(dǎo)，指出視網(wǎng)膜年齡可作為一種全新的衰老標(biāo)識，有效預(yù)測機(jī)體的健康狀況和死亡風(fēng)險，但研究同時也存在一些問題，如忽略時間因素與樣本代表性[5]。

上述報道讓谷歌工程師Ali Bashir與巴克衰老研究所Pankaj Kapahi教授靈感頓生，一拍即合，決心去優(yōu)化視網(wǎng)膜衰老時鐘。

圖注：左為Ali Bashir，右為Pankaj Kapahi

本次最新研究中，學(xué)者們使用了十倍于先前報道的樣本量對模型進(jìn)行訓(xùn)練，并利用超過5萬張圖像數(shù)據(jù)進(jìn)行模型調(diào)整，得到了全新的視網(wǎng)膜衰老時鐘“eyeAge”，當(dāng)將其運(yùn)用于以往研究使用的英國生物樣本庫（UK biobank）時，也收獲了誤差在3.3年內(nèi)的不錯效果。

除此外，eyeAge的獨(dú)特處更在于，排除了先前時間因素的干擾，預(yù)測結(jié)果高度可信，同一個體的預(yù)測結(jié)果在測后一到兩年里均有效。

圖注：1719名受試者多次參與，證實(shí)預(yù)測結(jié)果在2年內(nèi)均有效

為了完善先前研究的不足之處，此番eyeAge在自身樣本代表性，及減少無關(guān)因素干擾上下足了功夫。

不過，驚喜還不止于此，當(dāng)eyeAge與經(jīng)典表觀遺傳時鐘PhenoAge相比，研究人員們更是意外發(fā)現(xiàn)，盡管eyeAge、PhenoAge與人體生理年齡均有較強(qiáng)相關(guān)，但兩大時鐘間卻是相對獨(dú)立，這意味著，eyeAge可能提供了表觀遺傳時鐘之外的其他有效信息。

圖注：eyeAge與PhenoAge同生理年齡間的關(guān)聯(lián)

借助全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS, Genome-wide association），學(xué)者們最終找到了eyeAge直接相關(guān)的遺傳因素，比如與眼睛生長發(fā)育相關(guān)的POC5和GJA3，以及不僅限于眼睛、還與多種年齡相關(guān)疾病（阿爾茨海默癥、癌癥等）關(guān)聯(lián)的MEF2C，這表明eyeAge可以識別衰老的一般信號，而不是純粹與眼睛相關(guān)的特征。

圖注：GWAS分析結(jié)果

后續(xù)研究中，學(xué)者們選擇性敲除果蠅體內(nèi)GWAS關(guān)聯(lián)分析最強(qiáng)基因之一ALKAL2，證實(shí)該基因表達(dá)下調(diào)，可以延緩果蠅因衰老而衰退的視力。

圖注：基于eyeAge模型GWAS分析的反向?qū)嶒?yàn)驗(yàn)證

時光派點(diǎn)評

短短半年時間，視網(wǎng)膜衰老時鐘就完成了從首次提出、實(shí)現(xiàn)到更新迭代，優(yōu)化了樣本涵蓋范圍、可重復(fù)性等要素，加之其易使用、較低成本、非侵入性樣本采集優(yōu)勢，并能提供獨(dú)特的評估衰老相關(guān)因素的潛力。

可以說，視網(wǎng)膜衰老時鐘對于未來的抗衰老療法的臨床試驗(yàn)，以及用于測量衰老干預(yù)措施療效的個性化醫(yī)療具有巨大價值。

本研究“Longitudinal fundus imaging and its genome-wide association analysis provide evidence for a human retinal aging clock”，通訊作者為谷歌公司Ali Bashir與巴克衰老研究所Pankaj Kapahi教授，Sara Ahadi為第一作者。研究得到了NIH、美國老齡化研究聯(lián)合會、Reta Haynes基金會、Larry L. Hillblom 基金會的支持。

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