AKG是我們細(xì)胞內(nèi)線粒體能量代謝過程中重要的中間產(chǎn)物，近年來，其在抗衰領(lǐng)域異軍突起，成為一顆冉冉升起的新星。

在2021年，新加坡國立大學(xué)健康長壽中心主任Brian Kennedy教授發(fā)表了一項著名的臨床試驗，招募多達42位健康成年人，他們連續(xù)7個月服用AKG復(fù)合補充劑，最后驚奇地發(fā)現(xiàn)生理年齡減小了8歲[1]。

正因如此抗衰奇效，不少人贊譽AKG為“青春之泉”。但隨著年齡增長，我們體內(nèi)的AKG會不可避免地流失。研究表明，人血漿中AKG從40歲到80歲會降到僅剩十分之一，且無法從食物中補充[2]。

所以攝入AKG補劑逐漸成為很多人考慮的選擇。不過，它究竟安不安全、有沒有效，以及具體在哪個方面有效，一直是科學(xué)界爭論的話題。

圖注：一分子AKG含兩個羧基，所以吃起來很酸

有問題就有答案！近日發(fā)表于期刊《實驗老年學(xué)》（Experimental Gerontology）的綜述總結(jié)了AKG補充劑在延緩人體衰老方面的全新證據(jù)，系統(tǒng)闡述了其在刺激膠原蛋白生成、抗癌、輔助生殖、細(xì)胞重編程方面的應(yīng)用前景，還提出，AKG可調(diào)節(jié)血糖穩(wěn)態(tài)，治療糖尿病[3]。

研究表明，局部使用AKG（例如AKG面霜）能夠刺激膠原蛋白生成，減少皮膚皺紋[4]，促進皮膚水合作用和屏障功能[2, 5]；

同時，這一功效還用于治療燒傷、輔助各種創(chuàng)傷和手術(shù)的傷口愈合、減少疤痕[3]。

據(jù)報道，在嚴(yán)重?zé)齻颊咧羞B續(xù)三周、每天使用20克的O-AKG（鳥氨酸-AKG）會延緩蛋白質(zhì)分解代謝[6]。此外，O-AKG可顯著縮短嚴(yán)重?zé)齻颊邆谟纤璧臅r間[7]。

圖源Google

在哺乳動物中，女性出生時有數(shù)百萬個卵母細(xì)胞。但隨著年齡增長，它們的數(shù)量急劇減少，質(zhì)量也會下降。

卵巢衰老的特征是卵巢儲備和卵母細(xì)胞效能的逐漸下滑，最終迎來絕經(jīng)期和生育能力的喪失[3]。

現(xiàn)代人作息不規(guī)律，卵巢早衰越來越多見。有生育需求但“感覺自己抓不住青春尾巴”的女性朋友該如何孕育下一代呢？

感謝現(xiàn)代醫(yī)學(xué)。輔助生殖技術(shù)通過把卵母細(xì)胞取出，在體外受精、孵育成早期胚胎，再植入子宮內(nèi)，給許多罹患不孕癥的人帶來福音。

圖注：IVF（體外受精）全過程，圖源Google

這項技術(shù)當(dāng)然是很好的選擇，但是與體內(nèi)環(huán)境不同，卵母細(xì)胞在體外成熟時會產(chǎn)生大量ROS（活性氧，包括氧離子、過氧化物和含氧自由基等），導(dǎo)致DNA損傷、細(xì)胞功能障礙和細(xì)胞凋亡，進而造成減數(shù)分裂停滯[3]。

因此，體外受精過程中，我們需要同時培養(yǎng)多個卵母細(xì)胞觀察成熟情況，增加成功概率。所以大家想要輔助生殖都需要經(jīng)歷打促排卵針、一次取出多個卵母細(xì)胞的痛苦過程。

而AKG是一種有效的自由基清除劑和強大的抗氧化劑，它的作用簡單粗暴：

直接與過氧化氫（H2O2）反應(yīng)生成無害的琥珀酸鹽、水和二氧化碳，減輕卵母細(xì)胞的氧化應(yīng)激，使卵母細(xì)胞的質(zhì)量和數(shù)量提升[8]，大大提高后續(xù)胚胎篩選的成功率，間接減輕女性在體外受精過程中的痛苦。

研究發(fā)現(xiàn)，在豬卵母細(xì)胞體外培養(yǎng)中，AKG降低了ROS水平，并增加谷胱甘肽（GSH，細(xì)胞內(nèi)抗氧化劑）水平，提高抗氧化應(yīng)激能力。并通過激活Nrf2/ARE信號通路來阻止細(xì)胞凋亡[8]。

圖注：謝謝豬的貢獻

嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯空邆冞€做了小鼠在體實驗，發(fā)現(xiàn)AKG 顯著增加了小鼠胚泡的數(shù)量、內(nèi)細(xì)胞團 (ICM) 細(xì)胞的數(shù)量，有利于后續(xù)胚胎的生長[9]。

總之，AKG在輔助生殖方面具有廣闊的應(yīng)用前景，希望相關(guān)機構(gòu)予以重視，投入更多資金研究這種有潛力的物質(zhì)，這也是提高生育率的契機。

除了皮膚和輔助生殖方面，AKG在永生黑科技——細(xì)胞重編程上也有亮眼的表現(xiàn)。

前世界首富、亞馬遜公司CEO杰夫·貝索斯想永生想瘋了，斥巨資投資了Altos公司，聚集了一批世界頂尖專家研究細(xì)胞重編程，試圖恢復(fù)已分化細(xì)胞的再生潛力。

2020年，Brian Kennedy在發(fā)表AKG成功延緩小鼠衰老并延壽的驚天成果后[10]接受訪談時表示：“AKG可作為適度延長健康壽命的補劑，但也許未來的干細(xì)胞研究才是抵抗衰老的真正關(guān)鍵所在”。

現(xiàn)在很多研究者認(rèn)為，被寄予厚望的細(xì)胞重編程和干細(xì)胞研究也和AKG脫不開關(guān)系，所以Kennedy教授不必謙虛！貝索斯也可以開始給AKG投資了！

圖注：細(xì)胞自噬，圖源Google

研究表明，AKG既能提高細(xì)胞重編程的效率、維持干細(xì)胞多能性，又能誘導(dǎo)干細(xì)胞分化[3]。似乎這種雙相作用受氧氣水平的影響[11]。另外AKG還可以和自噬一起調(diào)控分化[3, 11-13]。

No.1

長生之路初露曙光，AKG維持干細(xì)胞再生潛力

圖注：AKG在干細(xì)胞自我更新、分化、重編程方面的作用

研究發(fā)現(xiàn)，具有更高分化潛力的干細(xì)胞，甲基化程度往往是較低的[11]。AKG輔助DNA和組蛋白去甲基化[12]，維持干細(xì)胞的多能性。

如何輔助的呢？AKG通過調(diào)節(jié)TET酶（組蛋白去甲基化酶）和DNMT（DNA甲基轉(zhuǎn)移酶）輔助去甲基化。

首先，AKG能通過激活TET酶將已分化的細(xì)胞重編程為多能干細(xì)胞[3]！

其次，研究發(fā)現(xiàn)，干細(xì)胞中DNA甲基轉(zhuǎn)移酶3β（DNMT3B）的缺失會增加異檸檬酸脫氫酶（催化AKG生成的酶）的表達，進而增加AKG水平，使干細(xì)胞維持多能性[12]。

最后，AKG還能通過干預(yù)自噬維持干細(xì)胞多能性：研究發(fā)現(xiàn)，溶酶體相關(guān)膜蛋白 2A（LAMP2A）是自噬的重要參與者，AKG降低分化基因的表達，并在 LAMP2A 過表達細(xì)胞中維持多能性[3, 13]。

No.2

醒醒，上班了！AKG誘導(dǎo)干細(xì)胞分化

前面提到，在干預(yù)干細(xì)胞方面，AKG是具有雙相作用的。所以，AKG能通過上調(diào)分化基因、下調(diào)“山中因子”之一OCT4加速分化[11]。

另外，自噬也可通過降低AKG水平來抑制干細(xì)胞多能性，輕輕敲醒干細(xì)胞沉睡的心靈，讓它分化為不同的組織細(xì)胞，開始工作。

圖源Google

總之，AKG是干細(xì)胞擴增和分化的微調(diào)器[3]。

在浩浩蕩蕩的渴盼永生的人類工業(yè)，比如細(xì)胞治療、藥物發(fā)現(xiàn)和組織工程中[3]，它參與誘導(dǎo)干細(xì)胞的擴增和維持多能性；

而干細(xì)胞最終還是要分化為不同功能的組織細(xì)胞，專一地服務(wù)于人體的某一項功能。此時，AKG又能輔助誘導(dǎo)分化，高效生成完全分化的功能性細(xì)胞[3]。

講完永生干細(xì)胞，小編想到，癌細(xì)胞不就是具有無限增殖潛力的細(xì)胞嗎，那么AKG在癌細(xì)胞上又會有怎樣的作用呢？

你說巧不巧，這篇論文也總結(jié)了AKG在抗癌中的作用[3]。

抗癌就是要想方設(shè)法殺死癌細(xì)胞。由于癌細(xì)胞需要不斷增殖，所以它們的能量代謝過程和正常細(xì)胞的有氧氧化不同。前者通過更加快速的無氧糖酵解過程產(chǎn)生能量增殖、轉(zhuǎn)移。

科學(xué)家們研究了不同種類的癌細(xì)胞，首先是危害女性健康的乳腺癌。在人類乳腺癌細(xì)胞系中的實驗發(fā)現(xiàn)，AKG介導(dǎo)葡萄糖代謝從糖酵解到氧化磷酸化的動態(tài)轉(zhuǎn)換，控制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移[14]。

其次，腺癌細(xì)胞系也是科學(xué)家們重點關(guān)注的。目前發(fā)病率、致死率最高的肺癌，多數(shù)歸屬于腺癌細(xì)胞系。

在人類腺癌細(xì)胞系中，二甲基-AKG（dm-AKG）與呼吸鏈復(fù)合物Ⅰ抑制劑BAY87-2243（B87）結(jié)合，通過轉(zhuǎn)錄重編程關(guān)閉糖酵解[15]，殺死癌細(xì)胞。（B87單獨使用不起作用）

值得注意的是，與前兩個相反，在人腦腫瘤標(biāo)本中，AKG通過直接結(jié)合 IKKβ 激活 NF-κB 通路，促進葡萄糖攝取和腫瘤細(xì)胞存活，從而加速膠質(zhì)母細(xì)胞瘤生長 [16]。

圖源Google

讀到這相信大家也發(fā)現(xiàn)了，AKG對于不同的腫瘤有不同的影響，還需要進一步的研究證實它在癌癥干預(yù)方面的具體效用。

在此特別提醒大家，腫瘤患者及腫瘤恢復(fù)期人群要慎重使用AKG。

不過目前較為確定的是，AKG能通過調(diào)節(jié)腸道菌群改善腸道健康，并干預(yù)阿爾茲海默病等認(rèn)知障礙[17]；還能間接生成抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸，有助于長時程增強和記憶力[18, 19]；順便又能增加骨密度[20]……似乎對老年朋友很友好！

更妙的是，AKG還可以作為調(diào)節(jié)因子干預(yù)糖尿病等代謝紊亂疾病。

大名鼎鼎的雷帕霉素雖然有抗衰作用，但有一定概率引起糖尿病樣癥狀（稱為良性假糖尿病）和胰島素抵抗，而AKG可在葡萄糖穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮有效作用，改善高血糖癥[21]。

此外，AKG是人體內(nèi)本來存在的物質(zhì)，安全性上更有保障；并且易溶于水，能夠被人體完全吸收。不過其在服用劑量上也有要求，過高的服用劑量可能導(dǎo)致頭暈、惡心、嘔吐等嚴(yán)重不良反應(yīng)，而針對不同性別的適用劑量也需要進一步深入探討。

順便說一句，AKG吃起來真的很酸，所以最好以腸溶膠囊的形式攝入，減少對胃的刺激。

時光派點評

廣泛閱讀文獻資料后，時光派總結(jié)了目前市面上在售的AKG種類。

主要有：純AKG（AKG）、精氨酸AKG（AAKG）、鈣AKG（CaAKG）與其他種類。

另外，閱讀文獻時小編還發(fā)現(xiàn)，化學(xué)家還設(shè)計出Dm-AKG（α-酮戊二酸二甲酯），這種物質(zhì)將原本AKG的羧基變?yōu)轷セ?/strong>，更穩(wěn)定、更易透過細(xì)胞膜。小編也沒嘗過，不過根據(jù)僅有的化學(xué)知識，大膽猜測Dm-AKG應(yīng)該沒那么酸了。

論文中也有寫到，因為更強的穩(wěn)定性和滲透性，Dm-AKG在延壽方面可能比純AKG表現(xiàn)更加出色[3]。

圖注：左：AKG化學(xué)式；右：Dm-AKG化學(xué)式

最后，嘗試過AKG補劑的用戶反映，吃AKG可能會導(dǎo)致皮膚出油、長痘，并且大家的攝入劑量五花八門，體感有輕有重、千奇百怪。所以，雖然本文寫了許多AKG的優(yōu)點和潛力，但在AKG積累足夠的臨床試驗數(shù)據(jù)之前，建議大家不要著急，謹(jǐn)慎嘗試！

感謝你的閱讀，不知道讀完這篇文章，你是否對AKG有更多了解？還是產(chǎn)生了更多的疑問呢？如果你對AKG有更好的看法，歡迎在下方留言告訴派派。

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