肺血管重塑是肺動脈高壓(Pulmonary Hypertension，PH)的核心環(huán)節(jié)，而肺動脈內(nèi)皮細胞(Human Pulmonary Artery Endothelial Cells，HPAECs)功能障礙可能是其始動因素。此前已有研究表明HPAECs高表達免疫調(diào)節(jié)相關(guān)基因，參與低氧相關(guān)的炎癥反應及免疫應答過程。α烯醇酶(Alpha Enolase，ENO1)是血管內(nèi)皮細胞表達的低氧應激蛋白，其與炎癥、自身免疫應答、線粒體/代謝均密切相關(guān)，來自首都醫(yī)科大學基礎(chǔ)醫(yī)學院、中國醫(yī)學科學院、北京協(xié)和醫(yī)學院的課題組成員認為，α烯醇酶可能參與肺動脈高壓（PH）的發(fā)生發(fā)展。

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為了探討α烯醇酶（ENO1）是否通過靶向線粒體引發(fā)代謝重編程影響 HPAECs功能，從而參與肺動脈高壓（PH），研究人員首先采用Western blot 和免疫組化觀察慢阻肺合并肺動脈高壓（PH）患者、MCT誘導的特發(fā)性肺動脈高壓（PH）模型大鼠以及低氧性肺動脈高壓（PH）模型小鼠肺組織中α烯醇酶（ENO1）的表達情況。

采用雄性8周C57BL/6小鼠制備低氧性肺動脈高壓（PH）模型，予腹腔注射烯醇酶特異性抑制劑 ENOblock 或氣管內(nèi)注射過表達α烯醇酶（ENO1）的腺相關(guān)病毒進行造模。采集右心相關(guān)指標并觀察肺小動脈結(jié)構(gòu)改變。檢測肺動脈內(nèi)皮細胞（HPAECs）在低氧條件下α烯醇酶（ENO1）的表達情況。通過增殖實驗、黏附實驗和血管形成實驗，檢測內(nèi)源性過表達或敲減α烯醇酶（ENO1）表達以及ENOblock干預對肺動脈內(nèi)皮細胞（HPAECs）功能的影響。檢測低氧對肺動脈內(nèi)皮細胞（HPAECs）的ATP產(chǎn)生的影響以及敲減α烯醇酶（ENO1）表達對肺動脈內(nèi)皮細胞（HPAECs）氧耗率的影響。

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與對照組相比，在慢性阻塞性肺疾病合并肺動脈高壓（PH）患者、肺動脈高壓（PH）動物模型的肺組織中，α烯醇酶（ENO1）在血管內(nèi)皮層的表達明顯上調(diào)。其次，體內(nèi)ENOblock 干預可顯著緩解慢性低氧性肺動脈高壓（PH）的形成，而內(nèi)源性過表達α烯醇酶（ENO1）則促進此過程。研究結(jié)果還表明，低氧可顯著上調(diào) 肺動脈內(nèi)皮細胞（HPAECs）中α烯醇酶（ENO1）的表達水平，內(nèi)源性過表達α烯醇酶（ENO1）可明顯增強與慢性炎癥相關(guān)的肺動脈內(nèi)皮細胞（HPAECs）的增殖、黏附和血管形成能力；反之，內(nèi)源性敲減α烯醇酶（ENO1）表達以及ENOblock 干預可抑制低氧誘導的炎癥相關(guān)的細胞功能改變；低氧刺激可導致肺動脈內(nèi)皮細胞（HPAECs）的細胞總ATP 產(chǎn)生減少，其中以線粒體呼吸產(chǎn)生的ATP減少為主，炎癥相關(guān)的糖酵解 ATP 產(chǎn)生增加。敲減肺動脈內(nèi)皮細胞（HPAECs）中α烯醇酶（ENO1）表達可改善低氧相關(guān)炎癥造成的細胞氧耗率。

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因此，研究人員認為靶向α烯醇酶（ENO1）可能通過改善低氧相關(guān)炎癥導致的線粒體功能障礙調(diào)節(jié)肺動脈內(nèi)皮細胞（HPAECs）功能，從而減緩肺動脈高壓（PH）的發(fā)下降，增加線粒體呼吸水平。這一研究為深入探討肺動脈高壓（PH）的免疫相關(guān)分子機制及尋找肺動脈高壓（PH）的臨床治療靶點提供理論依據(jù)和實驗基礎(chǔ)。

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