研究背景

癌癥已經(jīng)成為威脅人類健康的主要疾病之一。與傳統(tǒng)的化療和放療相比，光動力療法（PDT）已經(jīng)顯示出獨特的優(yōu)勢，包括高選擇性，微創(chuàng)，可控性，可重復性，副作用少和藥物耐受性低等獨特優(yōu)勢。然而，由于異質(zhì)性腫瘤細胞生長和血管功能失調(diào)引起的腫瘤缺氧，PDT在癌癥治療中的效率始終受到限制。過氧化氫（H2O2）是腫瘤中的主要活性氧（ROS），它也是細胞生長，增殖和衰老在內(nèi)的各種生理過程中的關(guān)鍵信號分子。與正常組織相比，腫瘤內(nèi)雙氧水的含量往往更高。這個特點為腫瘤治療提供了更多的策略：一方面，腫瘤內(nèi)源性H2O2可被催化分解以原位產(chǎn)生氧氣（O2），從而解決乏氧問題；另一方面，含有H2O2特異性化學鍵的納米材料可以實現(xiàn)腫瘤微環(huán)境（TME）響應療法。據(jù)此，H2O2具有作為內(nèi)部響應刺激的巨大潛力，基于H2O2響應的納米材料的開發(fā)可以提高癌癥的治療效率并促進PDT在臨床上的發(fā)展。

Peroxide Responsive Materials for Cancer Photodynamic Therapy

Nan Yang, Wanyue Xiao, Xuejiao Song*, Wenjun Wang, Xiaochen Dong*
Nano-Micro Lett.(2020)12:15

本文亮點

?1?概述了各種納米材料與內(nèi)源性H2O2的反應機理。

2?綜述了多種在PDT中對H2O2響應的納米材料的設(shè)計和應用。

3?展望了用于PDT的H2O2響應納米材料的開發(fā)，前景以及臨床應用。

內(nèi)容簡介

南京工業(yè)大學宋雪嬌和董曉臣教授在本綜述中詳細介紹了光動力療法，包括傳統(tǒng)光動力療法的臨床應用，發(fā)展和局限性；著重闡述了H2O2在病理生理過程（尤其是腫瘤學）中的重要性，以及適用于光動力療法的各種無機和有機材料的詳細介紹。通過應用實例對過氧化氫響應材料未來的研究方向提出了一些潛在挑戰(zhàn)與個人展望。

圖文導讀

I?H2O2響應性無機材料

本部分介紹了用于增強癌癥治療中靶向外部和內(nèi)部刺激的各種無機材料。著重介紹了基于各種無機材料的H2O2響應的反應機理以及各種對H2O2響應的無機納米材料在光動力療法中的設(shè)計和應用。

1.1?錳基材料

Mn基材料是H2O2響應系統(tǒng)中最常用的無機材料，由于它們對H2O2的高反應性，可以充當H2O2驅(qū)動的增氧劑，從而增加光動力療法中的氧氣濃度最終促進光動力療法的療效。這些都是基于錳基材料對H2O2的氧化還原活性和理化特性來實現(xiàn)的。例如，Nie的小組開發(fā)了一種光敏的卟啉Zr-MOF（PCN-224）納米結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)中載有血管內(nèi)皮生長因子受體2（VEGFR2）抑制劑并涂有MnO2層（aMMTm，圖1a）。靶向腫瘤的aMMTm NPs可以用作藥物傳遞載體，而MnO2層可以降低腫瘤內(nèi)谷胱甘肽（GSH）水平。體外和體內(nèi)實驗均顯示出aMMTm NPs極好的抗癌效果（圖1b）。最重要的是，基于錳的納米材料不僅在TME的酸性條件下特異性觸發(fā)內(nèi)源性H2O2分解，而且還中和了過量的GSH，使其具有與其他療法進一步整合的巨大潛力。

圖1 (a)通過載藥，MnO2涂層和腫瘤細胞膜修飾構(gòu)建卟啉金屬-有機骨架納米粒子aMMTm；(b)aMMTm在小鼠腫瘤模型中的作用機制。

1.2?錳基材料

金基材料已被廣泛用于觸發(fā)光敏劑，以基于發(fā)光共振能量轉(zhuǎn)移效應或通過由于表面等離振子共振吸收熱量到H2O2來提高單線態(tài)氧的量子產(chǎn)率，從而提高光動力療法的效率。此外，它們因具有出色的熱吸收性能和導熱性而通常用作光熱劑。Lin研究小組報道了有關(guān)金基材料對H2O2響應光療的最新研究。他們成功地獲得了胺封端的PAMAM樹狀聚合物封裝的金納米簇（AuNCs-NH2，圖2a）。AuNCs-NH2通過在酸性TME中通過過氧化氫酶樣活性與H2O2反應來觸發(fā)制氧。提出的機理是樹枝狀大分子的叔胺在酸性TME中很容易質(zhì)子化。質(zhì)子化產(chǎn)物促進·OH在金屬表面上的預吸附，從而促進固有的過氧化氫酶樣反應。在該平臺上使用原卟啉IX（PpIX），AuNCs-NH2通過過氧化氫酶樣反應產(chǎn)生的氧氣可以進一步轉(zhuǎn)化為1O2，從而在一定程度上提高光動力治療效率（圖2b）。

圖2?(a)AuNCs的酶樣活性示意圖；(b)通過AuNCs-NH2的過氧化氫酶活性，將傳統(tǒng)PDT與自給的O2結(jié)合的簡單策略導致1O2和O2?-生成量增加。

1.3?鉑基材料

具有過氧化氫酶樣活性的納米材料中的Pt成分可通過催化H2O2分解而有效地產(chǎn)生O2。與光敏劑結(jié)合后，由于生成O2，Pt基納米材料將獲得更高的光動力治療效率?；赑t的核-殼納米平臺（Pda-Pt @ PCN-FA）被開發(fā)用于通過產(chǎn)生氧氣來增強PDT（圖3）。將多巴胺核心與H2PtCl6混合，將其用作名為Pda-Pt的基于Pt的中間層。然后，將其摻入鋯-卟啉（PCN）殼中，并與靶向配體葉酸（FA）固定在一起，以增強腫瘤積累和理想的治療效果。

圖3?核殼納米工廠用于增強腫瘤治療的示意圖。

1.4?鐵基材料

Fe(II)/ Fe(III)摻雜材料已被證明是一種新型的ROS直接生成平臺，可以通過Fenton反應與H2O2反應。此外，鐵基納米材料已被用作磁共振成像對比藥物和磁性熱療藥物具有高度松弛性和出色的對比度增強功能。因此，這些特性使它們成為增強光療，尤其是光動力療法的優(yōu)先選擇。

1.5 銅基材料

銅基材料已通過Cu-Fenton反應在弱酸性腫瘤微環(huán)境中被證明具有高催化活性和特異性的新型納米制劑。銅基H2O2響應材料可產(chǎn)生羥基自由基或單線態(tài)氧通過誘導癌細胞凋亡。更重要的是，大多數(shù)生物氫過氧化物都可以通過ROS的過氧化直接產(chǎn)生，這可以替代依賴于氧氣的光動力劑。

II?H2O2響應性有機材料

有機材料是具有良好的生物相容性，最小的細胞毒性，易于化學修飾且在生物系統(tǒng)中具有良好的排泄藥代動力學特性的理想的癌癥光療藥物。有機材料的H2O2響應特性具有特定的官能團或第六個主族元素鍵草酸芳基酯鍵（-ococoo-），硫鍵（-s-），硒鍵（-se-），碲鍵（-Te-）或硼酸鍵。

2.1?芳基硼酸酯基材料

芳基硼酸及其酯廣泛用于通過H2O2響應的光動力療法領(lǐng)域。在病理條件下，它們可以被氧化應激的H2O2裂解并被光觸發(fā)。Kuang和他的同事是基于H2O2活化的芳基硼酸酯設(shè)計氮芥子氣前藥的先驅(qū)，后者可以被癌細胞中高水平的H2O2激活。這些試劑由兩個功能域組成：H2O2受體部分和細胞毒性效應子。當用H2O2觸發(fā)芳基硼酸酯時，釋放氮芥末可以顯著提高細胞毒性。兩者都直接將ROS產(chǎn)生劑傳遞給腫瘤組織并通過破壞癌細胞中的氧化還原平衡來抑制抗氧化劑系統(tǒng)，這可以顯著提高ROS介導的癌細胞殺傷效率。

2.2?第六組主族元素基基材料

第六個主族元素均為負電性，因此很容易失去其最外層的電子而被氧化。尤其是C-Se，Se-Se，CS，SS，C-Te和Te-Te的鍵能都低于300 kJ·mol-1，這使得第六主族元素基劑在高水平下更敏感?；诖?，基于主族元素的材料特別適用于H2O2響應系統(tǒng)，以實現(xiàn)理想的光動力治療功效。

3.?總結(jié)與展望

我們綜述了最近的H2O2響應性無機材料和有機材料，用于增強癌癥的光動力療法。我們堅信通過H2O2響應材料增強的癌癥光動力療法在癌癥治療中具有巨大潛力。更重要的是，迫切需要對上述材料進行進一步的改良，這將使這些材料更適用于生物醫(yī)學領(lǐng)域。

作者簡介

董曉臣

本文通訊作者

南京工業(yè)大學

教授、博士生導師

▍主要研究領(lǐng)域

主要從事柔性電子材料及器件研究。

▍主要研究成果

國家杰出青年科學基金獲得者，國家“萬人計劃”創(chuàng)新領(lǐng)軍人才。以通訊作者和第一作者在Advanced Materials，ACS Nano，Chemical Society Reviews等國際期刊發(fā)表SCI論文200多篇，他引14000多次，單篇最高引用1300多次。榮獲江蘇省科學技術(shù)一、二等獎（2017年，2019年）各一項，教育部高等學?？茖W研究優(yōu)秀成果二等獎一項，入選科學中國人2016年度人物及2019年全球高被引科學家。

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